2018年，美国环境保护机构发现部分抗高血压成分缬沙坦(valsartan)中含有对动物极危险的致癌物：N-亚硝基二甲胺。检测是判断药物是否对人体有安全危害最好的方法。而如何去除原料药的基质干扰，同时又能保证完美的回收率，这才是难题所在！NSF International中国实验室在基因毒性杂质研究、包材相容性研究等领域已有多年的研究经验，同时具备CMA、CNAS资质、GMP质量体系，能够满足药企全方位的检测需求以及质量保证。

今天，全世界大概有10亿人患有高血压，到2025年这个数字可能会增加到15.6亿人。这意味着成年人中每四个人中就有一个患有高血压。高血压普遍存在于发展中国家以及发达国家。长期缺乏控制或治疗不足的高血压是心脏病发作、中风、肾功能衰竭和其它心血管疾病发生的一个重大的风险因素。不知不觉中，高血压，已成为全世界老年人的头号生命杀手。

因此，降压药则顺理成章地成为了高血压患者的救命稻草，有时候，一粒降压药可以遏制住肆无忌惮的血压，可以挽救一个濒临无望的生命。

但是，恰恰是这个高血压患者救命稻草，近来却在全世界出现了重大事故，这件事弄得人心惶惶，所有人都不知道到底该不该再吃降压药了，但是不吃药，就相当于等死。

2018年，美国环境保护机构（United States Environmental Protection Agency）发现，部分抗高血压成分缬沙坦(valsartan)中，竟然含有N-亚硝基二甲胺！(N-nitrosodimethylamine, NDMA，又称二甲基亚硝胺)。这可是一种对动物极危险的致癌物！在大鼠中的急性半数致死剂量（经口）为58mg/kg体重。在当年震惊全国的“复旦投毒”事件中，犯罪嫌疑人使用的就是N-亚硝基二甲胺化合物，只要一口，就让你命丧黄泉！

加拿大卫生部紧随其后，发布了降压药的致癌性，并宣布召回28种降压和心脏病药！Fierce Pharma也发布了报道，矛头直指中国制药公司。同时，韩国、德国、西班牙、挪威等等国家，都同时发布了药物召回通知！

（注：图片来源于网络）

但药物召回也使得患者面临药物短缺的问题。其实，检测是判断药物是否对人体有安全危害最好的方法。采用何种仪器对N-亚硝基二甲胺进行检测并不是一件难事，采用GC-MS即可进行测试。但是如何去除原料药的基质干扰，同时又能保证完美的回收率，这才是难题所在！缬沙坦作为原料药的主成分含量很高，EMEA要求300ppb的限度又非常低。如果采用GC-MS直接进样可能会破坏仪器的色谱柱和检测器，得不偿失，还要浪费大量的清洗维护仪器和色谱柱的时间。采用简单的有机溶剂提取，同样有可能无法有效去除原料药的干扰；而采用多步溶剂提取，又可能会造成回收率数据不佳。利用GC-MS，并选用合适的色谱柱提高干扰物质与NDMA的分离度，同时结合有效的前处理手段，才可降低干扰，提高检测的灵敏度。

随后，中国药典在2015版二部增订了对结沙坦中EDMA的检测方法。

2018年11月10日，根据FDA官网信息，其将发布一种重新开发的组合气相色谱-质谱（GC / MS）顶空方法，用于检测缬沙坦药物产品中是否存在杂质N-亚硝基二甲胺（NDMA）和N-亚硝基二乙胺（NDEA）。

随后，FDA于官网陆续发布了检测NDMA和NDEA杂质的方法—气相色谱/质谱（GC/MS）顶空方法、GC/MS联用顶空方法和GC/MS联用直接进样法。这些方法可用于原料药和制剂检测，如果数据用于支持注册申报或所需API或制剂的质量评估，作为GMP的一部分，用户应对其进行验证。

2018年12月19日，FDA发布ARB中亚硝胺杂质的临时可接受摄入水平供生产商用以确保其制剂产品对患者是安全的。

含有超出下表中所列NDMA或NDEA水平的药品对患者的风险是不可接受的。FDA将以临时限度为标准，建议经实验室检测确认存在亚硝胺杂质的生产商主动召回其产品。FDA正与企业和国际药监机构合作，确保进入市场的药品不得含有这些杂质，但我们在短期内容许杂质水平低于下表中限度的药品销售，以避免可能的ARB药品短缺。

Interim Limits for NDMA and NDEA in Angiotensin II Receptor Blockers (ARBs)

ARB中NDMA和NDEA的临时限度

* The acceptable intake is a daily exposure to a compound such as NDMA or   NDEA that results in a 1:100,000 cancer risk after 70 years exposure 可接受摄入量是70年每天暴露于一种物质如NDMA或NDEA之后产生10万分之一患癌风险的暴露量。

** These values are based on a drug's maximum daily dose as reflected in the drug label 这些值是依据药品标签上反映的各药品的每日最大剂量

For comparison with the levels of NDMA found in some common foods, please see our Aug. 20, 2018,update. NDMA在一些常见食品中的出现水平比较参见20180820发布的数据。

总的来说，原料药中的基因毒性杂质，最终会存在于医院药店销售的终产品中，可能具有遗传毒性和致癌性而危害病人的健康。因此，药品中如果含有亚硝胺等基因毒性杂质，就需要对其进行严格的控制。基因毒性杂质对药品质量的影响是不可忽视的，药品研发人员、生产者应尽可能地明确药品中各类基因毒杂质的结构、来源、毒性、检测方法以及质控限度，通过对药品生产工艺的改进及优化来降低杂质的含量，从起始原料控制、中间过程控制、终产品控制以及流通、贮藏等各个环节保证和提高药品的质量。

在基因毒杂质整个研究过程中，分析方法的开发与验证是极其重要的。捡证网在基因毒性杂质研究，包材相容性研究等领域已有多年的研究经验，同时具备CMA、CNAS资质、GMP质量体系，能够满足药企全方位的检测需求以及质量保证。

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